A 14. század második felében Egres veszített addigi fényéből, az írott források is egyre ritkábban emlékeztek meg a monostorról. A 15. században a monasztikus rendek általában véve is visszaszorultak, s ez a folyamat a cisztercieket sem kerülte el. Egres egyre szegényebb lett, s a szerzetesek közül volt, aki nem átallotta a kolostor kegytárgyait is ellopni. II. Ulászló uralkodása alatt jelentős változások zajlottak. A kolostor 1499-1514 között országgyűlési határozat támogatásával és a pápa engedélyével a csanádi püspökséghez került. A ciszterciek elhagyták a kolostort. Az épületeket 1526 után elfoglalták Szapolyai csapatai. Oláh Miklós 1526-ban keltezett leírásában Egrest, mint nevezetes erődöt említette.

Szapolyai János halálát követően, a fia Szulejmántól a keleti országrész birtoklását kapta meg. János Zsigmond helyett azonban a politikai döntéseket Fráter György, apja volt tanácsadója hozta meg. A híres fehér barát, aki pálos szerzetes volt megpróbálta átengedni a Habsburgoknak a János Zsigmond uralta területeket. Terve azonban idő előtt kiderült és a török szultán az államférfi ellen fordult. Ekkor Zsigmond másik kijelölt gyámja Petrovics Péter és Izabella Szulejmán pártját fogta, ezért Fráter György ellen fordult. Hadaik elfoglalták a Fráter által bírt erősségeket, így Egrest is. Nem sokkal később azonban György barát katonái visszafoglalták az erősséget. Egy évvel később 1551. szeptember 28-án Mehemet beglerbég Csanád elfoglalása során megszállta és szétrombolta az egresi erősséget is.